Nature｜四川大学华西医院高原医学中心邓成教授团队揭示组成型活性胰高血糖素受体驱动鸟类高血糖

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2025年3月3日，四川大学华西医院高原医学中心邓成教授团队在Nature在线发表题为“Constitutively active glucagon receptor drives high blood glucose in birds”(DOI:10.1038/s415865025-08811-8).的研究论文。
 

鸟类是脊椎动物中生理特点最独特的一类，拥有轻盈的体型和结实的肌肉，能够支持快速的代谢率，同时，其循环系统和呼吸系统也具有高效的氧气供应能力1–3。在脊椎动物中，血糖水平通过特定的反馈机制在代谢过程中得到精细调控，维持物种特有的稳态。然而，这种稳态在鸟类中被打破4。1893年，Minkowski5等人发现鸟类血糖相比其他脊椎动物普遍较高。动物体内的血糖水平主要通过胰高血糖素受体（GCGR）家族进行调节，这一受体家族在脊椎动物中广泛存在，并具有较高的基因序列相似性与功能保守性6,7。虽然鸟类和哺乳动物在糖脂代谢过程上有相似之处，但其代谢机制上存在进化差异。一个世纪以来，鸟类高血糖的分子机制成为未解的“百年科学之谜”。

图1 组成型活性GCGR调节代谢促进飞行生理适应的机制模型
 
在该研究中，研究团队通过对大量脊椎动物GCGR家族受体进行分子进化分析和组成型活性筛选，揭示鸟类GCGR表现出显著的组成型活性，并且在肝脏中具有高水平的表达。与非胎盘哺乳动物的GCGR存在较弱的组成型活性不同，胎盘哺乳动物的GCGR几乎不具备组成型活性（图2），但其肝脏GCGR水平较高。相比之下，绝大多数非哺乳类脊椎动物肝脏中的GCGR表达较低，但具有较强的组成型活性。

图2 组成性活性GCGR在鸟类肝脏高表达

通过在斑马鱼、鬃狮蜥蜴、豹纹守宫、鸡、虎皮鹦鹉、白腰文鸟和小鼠中进行体内（AAV载体和基因编辑），验证了组成型活性GCGR的过表达与干扰能够显著影响不同物种的基础血糖水平，且参与调节糖脂代谢和能量代谢通路（图3）。研究团队通过广泛筛选，发现人类GCGR的一个自然点突变hsGCGRH339R具有较弱的组成型活性。肝脏中过表达hsGCGRH339R的小鼠表现出高血糖和体重轻的表型。此外，通过对鸡进行育种筛选，研究还发现了可能影响GCGR基因表达水平的启动子区域点突变位点。

图3 组成型活性GCGR调节代谢的机制模型
 
综上所述，组成型活性的GCGR像是一个开关，始终处于部分开启状态（即没有完全的关闭开关）但仍然可以通过其配体以及其表达水平增加进一步激活，促进糖代谢、脂质代谢和能量代谢。首先，葡萄糖作为鸟类短期飞行的主要能源，组成型活性GCGR促进的高血糖满足剧烈飞行时对能量供应的需求，尤其是在飞行爆发时。与非鸟类恐龙和爬行动物相比，鸟类在飞行适应过程中发生了重要的生理变化，即基础代谢率的提高。因此，研究团队提出鸟类GCGR的调控可能在一定程度上促进了鸟类适应性飞行生理的发展，从而为理解多样化的生理适应提供了新思路。
四川大学华西医院博士生张畅、博士生向香盈为共同第一作者; 四川大学华西医院高原医学中心邓成教授为本论文通讯作者。四川大学华西医院Juergen Brosius教授、中国科学院动物研究所詹祥江教授、西北工业大学邱强教授、东北林业大学杨仕隆教授、上海海洋大学胡鹏教授为合作作者。该项目得到了国家自然基金、国家重点研发计划、国家科技重大专项、四川省科技厅、四川大学华西医院1•3•5计划项目和四川大学华西医院国家老年医学临床研究中心的支持。